La paziente peggiorò nella sua malattia con spaventosa rapidità. Nei 6 mesi tra l'inizio della sintomatologia e l'esame neuropsicologico c'era stato un deterioramento, e presentava un'afasia globale. Fu fatta la diagnosi di malattia di Alzheimer. Due mesi dopo, fu visitata da uno psichiatra. La natura del suo danno visivo potrebbe essere critica. Era un problema alla retina (forse in rapporto alla vasculite), un' agnosia visiva ( indicativa di una patologia cerebrale ), o un difetto del campo visivo? Sintomi visivi centrali sono comuni nella malattia di JaKob-Creutzfeldt. Un'altra questione interessante è la perdita di peso. Le demenze che progrediscono in maniera molto rapida, sono accompagnate dalla perdita di peso. Comunque, manifestazioni che hanno effetto di tipo sistemico si riscontrano anche nella malattia di Jakob-Creutzfeldt. Dobbiamo anche prendere in considerazione le malattie che hanno effetto su tutto l'organismo, in particolare i disturbi neoplastici ed endocrini.
Ritornando alla durata della malattia, i prodromi erano di 18 mesi. Un anno dopo essere stata vista per la prima volta nella clinica, ci fu detto che lei non era più in grado di cucinare o fare la spesa, e che era agitata ed irrequieta in maniera evidente. Nel giro di 12 mesi, era passata dall'essere in grado di raccontare la propria incapacità di ordinare del cibo in un ristorante alla prescrizione di una cura a lungo termine. Sedici mesi dopo la sua presentazione, ci venne detto che aveva avuto degli attacchi epilettici. Qualunque forma di demenza può causare attacchi epilettici. Morì 28 mesi dopo la sua presentazione.
Riassunto della presentazione
Le caratteristiche cruciali sono queste. Aveva solo 49 anni. Non c'era una storia di familiarità. Sviluppò una sindrome disfasica progressiva 18 mesi prima della presentazione. Quando fu visitata, mostrò labilità emotiva ed agitazione. Alle tecniche di neuroimmagine del cervello, c'era una dissociazione tra una normale RM e una SPECT anormale. Sviluppò un globale deterioramento cognitivo nel giro di 6 mesi e mostrò un rapido decorso con gli attacchi epilettici, e morì 2 anni e mezzo dopo i suoi primi sintomi. Prima di passare alla diagnosi differenziale, gradirei spendere alcune parole sull'afasia progressiva.
Afasia progressiva
Questa fu descritta per la prima volta da Pick alla fine del diciannovesimo secolo. Molta gente associa il suo nome alla demenza frontale, ma lui fu principalmente interessato al linguaggio e alle manifestazioni focali della malattia degenerativa. I suoi pazienti con afasia progressiva sembravano aver perso il significato delle parole, e mostravano una sorprendente atrofia al lobo temporale sinistro. Il suo lavoro è stato in gran parte dimenticato, e la malattia di Pick è divenuta sinonimo, in maniera errata, di demenza frontale. Nel 1982, Mesulam ridiede vita al concetto di afasia lentamente progressiva senza demenza1. Questi pazienti erano stati afasici per 6-10 anni, erano ancora in grado di provvedere a sé stessi. Da allora, più di 100 casi sono stati segnalati. I criteri diagnostici sono i seguenti: progressivo declino del linguaggio per più di 2 anni con ancora normali attività di vita quotidiana, ed evidenza neuropsicologica di una pura sindrome afasica. Ci sono 2 sottogruppi. Uno è l'afasia progressiva non-fluente. Il linguaggio è frammentario, con parafasie fonologiche e disordini di sintassi. Tende ad essere lentamente progressiva. L'altra forma è l'afasia progressiva fluente, chiamata demenza semantica. In questo disturbo la struttura fonologica e sintattica del linguaggio rimane normale, ma i pazienti sono profondamente anomici e mostrano molti errori semantici. Questa può svilupparsi nell'arco di parecchi anni2 3.
La patologia dell'afasia progressiva è varia. Mesulam nei suoi casi ha trovato una patologia che non è né la malattia di Alzheimer, né quella di Pick. C'è spesso spongiosi, ma di solito non ci sono marker specifici della patologia di Alzheimer o di Pick. Dal momento che più casi sono stati segnalati, l'istologia è stata varia. Nella malattia di Alzheimer, c'è iniziale perdita di memoria episodica, con disturbi del linguaggio che si presentano più tardi. Ci sono, comunque 4 casi di afasia lentamente progressiva dove l'istologia ha confermato la malattia di Alzheimer. Questa può essere fluente4 5 o non fluente6 7. Quando la malattia di Alzheimer si presenta con afasia fluente, ci sono di solito chiari cambiamenti strutturali nella RM. Inoltre, nel presente caso, l'avanzamento è molto più rapido do quanto avviene nella malattia di Alzheimer. L'afasia progressiva può essere anche causata dalla malattia di Pick8 9 10 11. Ci sono stati anche 2 casi riportati in cui l'afasia progressiva fu dovuta alla malattia di Jakob-Creutzfeldt12 13.
Cause di una demenza rapidamente progressiva
Quali malattie possono presentarsi con afasia ed ancora causare una demenza rapidamente progressiva? La malattia di Jakob-Creutzfeldt è un'eventualità probabile. Parlando per prima della sporadica o vecchia variante della malattia di Jakob-Creutzfeldt, Brown et al14.osservarono che l'età media di insorgenza è 60 anni, i pazienti più giovani erano quarantenni. La durata media della malattia è dai 4 ai 6 mesi, sebbene alcune persone vivano più a lungo. Brown et al. hanno inoltre presentato una relazione sulla malattia di Jakob-Creutzfeldt così chiamata di lunga durata15. Questi pazienti tendevano ad essere più giovani, ad avere degli EEG meno caratteristici, ad avere meno contrazioni miocloniche, e ad avere meno trasmissibilità rispetto alla tipica malattia di Jakob-Creutzfeldt. L'istologia mostrava cambiamenti spongiformi, non dissimili da quelli descritti come cambiamenti spongiformi nell'afasia focale ( vedi sopra) . I disturbi visivi centrali sono comuni anche nella malattia di Jakob-Creutzfeldt, causati da un'implicazione corticale occipitale, che non si trova comunemente nella malattia di Alzheimer. Se un paziente è demente in maniera grave, e la RM è normale, questo spesso mi fa pensare alla malattia di Jakob-Creutzfeldt. In questa malattia io ho meno esperienza per quanto riguarda la SPECT. È apparentemente molto anormale nella nuova variante della malattia di Jakob-Creutzfeldt16, e nella vecchia variante della malattia può causare una discrepanza tra RM e SPECT, come in questa paziente. Passando alla nuova variante della malattia di Jakob-Creutzfeldt, fino ad oggi tutti i casi sono stati più giovani di 45 anni, e molti avevano un'età intorno ai 20 anni. Essi tendono a presentarsi con sintomi psichiatrici17 o sensoriali. Inoltre presentano atassia ( problemi di coordinazione motoria ), con movimenti involontari18, ed alcuni presentano RM anormali.
Ci sono chiaramente altri disturbi che causano demenza rapidamente progressiva, ma io ne sto escludendo molti sulla base di una normale RM, sulla base dell'esame del liquido cefalo rachidiano ( CSF ) e sulla mancanza di segni focali. Ci sono peculiari malattie encefalitiche croniche, come l'encefalite di Rassmussen e la sindrome di Landau-Kleffner, le quali sono per la maggior parte malattie dell'infanzia e dell'adolescenza, sebbene possano presentarsi anche in età più avanzata. Si poteva pensare anche alla vasculite cerebrale, che è spesso oggetto di discussione nelle conferenze di clinica patologica, ma dato che in questo caso non ci sono ictus o episodi infartuali, e la RM era normale, senza bande oligoclonali nel liquido cerebro spinale, questa diagnosi la escluderei.
Inoltre io ho preso in considerazione l'encefalopatia di Hashimoto. Tende a colpire donne di giovane e di mezza età. Di solito inizia improvvisamente, e tipicamente causa una malattia encefalopatica. Ci possono essere segni focali, e le cefalee sono frequenti. L'esame del liquido cerebro spinale è di solito anormale. La funzione tiroidea può essere normale, così è d'obbligo verificare la presenza degli autoanticorpi tiroidei. La velocità della progressione della malattia in questa paziente va di gran lunga contro una diagnosi di questo tipo.
La malattia di Whipple è una possibilità, specialmente se consideriamo il calo ponderale. Questi pazienti tendono inoltre ad essere encefalopatici. Disturbi nel movimento, includenti mioritmia oculomasticatoria, e sintomi di derivazione tronco-encefalica sono descritti in questa malattia.
In una demenza rapidamente progressiva devono essere presi in considerazione i tumori ( neoplasie cerebrali ). Si possono trovare in un paziente con una neurologia che non presenta segni focali e una RM inizialmente normale; in pochi mesi il ripetere una tecnica di neuroimmagine può mostrare un glioma infiltrativo multifocale. Non penso che questa paziente possa aver sviluppato segni focali senza che i medici se ne fossero accorti. L'encefalite limbica paraneoplastica tende a manifestarsi in maniera acuta, con una sindrome amnesia grave. L'esame del liquor ( CSF ) tende a dare risultati normali e sono stati riportati dei cambiamenti nella RM. Ci sono anche resoconti di demenze e di malattie encefalitiche che sono sindromi paraneoplastiche; ma il tutto non è ben definito.
La malattia di Alzheimer può occasionalmente causare una demenza rapidamente progressiva. Ad Oxford, quando è iniziata l'indagine sulla malattia di Jakob-Creutzfeldt, la malattia di Alzheimer veniva al secondo posto come diagnosi dopo la malattia di Jakob-Creutzfeldt. Può causare miocloni ed attacchi epilettici, e può presentarsi con segni focali. Nei casi presenili, uno su tre ha una storia positiva di familiarità. Più precoce è l'insorgenza, più probabile è la familiarità. Può presentarsi con afasia, che è uno scarso segno prognostico. Mi aspetterei una RM anormale, e il decorso del presente caso è al di fuori della nostra esperienza di centinaia di casi di Alzheimer.
La malattia corticale con i corpi di Lewy ( DLB ) può essere scambiata con la malattia di Jakob-Creutzfeldt a causa della sua rapida progressione. Comunque, i pazienti tendono ad essere più vecchi, sono parkinsoniani, e mostrano fluttuazioni nel decorso. Questa è una diagnosi improbabile con questa paziente.
Riassunto
Penso che questa sia una paziente con una rara presentazione della malattia di Jakob-Creutzfeldt. È probabilmente sporadica, o " vecchia variante".
Domande
" Può andare nel dettaglio circa i suoi punti di vista sulla normale RM e l'anormale SPECT ? "
Questa disparità tra l'indagine strutturale e quella funzionale si nota nelle malattie encefalopatiche, nelle quali un disturbo del metabolismo cerebrale abbassa il flusso sanguigno. In questa paziente, a causa del decorso della malattia con mancanza di fluttuazioni e di altre caratteristiche di delirio, ho escluso ciò. La dissociazione tra RM e SPECT è anche compatibile con la malattia di Jakob-Creutzfeldt dove c'è una grave rottura dell'architettura cerebrale, non abbastanza da causare atrofia, ma sufficiente a far crollare il metabolismo ed il flusso sanguigno.
"Avrebbe fatto una biopsia?"
Se avessi pensato alla malattia di Jakob-Creutzfeldt, avrei avuto interesse nel fare una biopsia. Come lei sa, questa è un'area controversa e difficile. In 7 anni abbiamo fatto la biopsia a 4 pazienti con demenze atipiche, tipicamente nei giovani. Nel complesso, è stato senza risultati. Non ho molto alterato il modo di procedere, ma almeno siamo stati rassicurati del fatto che non stavamo perdendo qualcosa di curabile.
"La vostra più importante diagnosi differenziale è stata quella di una rara presentazione di una rara malattia ( la malattia di Jakob-Creutzfeldt ) o una rara presentazione di una comune malattia ( la malattia di Alzheimer ). Perché ha scelto la prima?"
Forse do troppo peso alla malattia di Jakob-Creutzfeldt piuttosto che agli aspetti clinici. C'erano, comunque, altre caratteristiche che mi hanno dissuaso da una diagnosi di malattia di Alzheimer. Quando la paziente era cognitivamente molto danneggiata, la RM era sorprendentemente normale ( sebbene ci siano delle riserve riguardo la mancanza di sezioni coronali). Se la malattia di Alzheimer è la causa di un danneggiamento cognitivo globale, allora mi sarei aspettato di vedere più anormalità alla RM. Inoltre, nel nostro gruppo di pazienti di Cambridge portatori di malattia di Alzheimer, nessuno era morto entro 2 anni dalla diagnosi. La rapidità della progressione è, perciò, diversa dalla solita malattia di Alzheimer.
Se lei fa attenzione alla casistica della malattia di Jakob-Creutzfeldt di Brown nella metà degli anni '80, la prognosi è bimodale; c'è un grande picco di mortalità a 4-6 mesi, ma poi una lunga coda, con alcuni pazienti che mostrano un decorso protratto nel tempo. Bisogna pur riconoscere che alcuni di questi avevano una storia di familiarità, ma non tutti. Essi presentavano una lunga fase prodromica, seguita da una rapida fase di deterioramento. Questo è il tipo di decorso che la paziente ha seguito. Ci sono anche casi ben documentati della malattia di Jakob-Creutzfeldt i quali si presentano con afasia progressiva.
"Quali sono le sue opinioni riguardo l'EEG?"
È più anormale a livello focale rispetto al rallentamento diffuso che spesso vediamo nella malattia di Alzheimer. La mia esperienza di EEG nella demenza non è grande, ma io penso che in questo caso l'EEG sia abbastanza anormale anche per la malattia di Alzheimer di tipo focale.
